COMP360 - TRD

COMP002 (Studio di fase 1)

The effects of psilocybin on cognitive and emotional functions in healthy participants: Results from a phase 1, randomised, placebo-controlled trial involving simultaneous psilocybin administration and preparation

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1177/02698811211064720

Partecipanti: 89 partecipanti sani.

Protocollo: studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo. Una singola dose orale di 10 mg o 25 mg di psilocibina COMP360 o placebo, con supporto psicologico.

Sicurezza: nessun evento avverso grave; il 67% degli eventi avversi registrati è iniziato e si è concluso il giorno stesso della somministrazione.

Conclusione: le dosi di 10 mg e 25 mg di psilocibina sono state generalmente ben tollerate. Inoltre, non hanno avuto effetti dannosi a breve o lungo termine sulla funzione cognitiva o sull'elaborazione emotiva.

COMP001 (Studio di fase 2)

Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206443

Partecipanti: 233 pazienti con depressione resistente a trattamento.

Protocollo: studio in doppio cieco, randomizzato e dose-finding.
79 pazienti hanno ricevuto 25mg di psilocibina COMP360, 75 pazienti hanno ricevuto 10mg, 79 pazienti hanno ricevuto 1mg (gruppo controllo). La somministrazione del farmaco è stata accompagnata da supporto psicologico.

Risultati principali:

Il gruppo 25 mg ha mostrato una riduzione media del punteggio MADRS di −12,0.
Il gruppo 10 mg ha mostrato una riduzione media del punteggio MADRS di −7,9.
Il gruppo 1 mg (controllo) ha mostrato una riduzione media del punteggio MADRS di −5,4.
Confronto 25 mg vs 1 mg: riduzione statisticamente significativa dei punteggi di depressione nel gruppo 25 mg.
Confronto 10 mg vs 1 mg: non statisticamente significativa.
Risposta (alla settimana 3): il 37% dei partecipanti nel gruppo 25 mg ha avuto una risposta, rispetto al 19% nel gruppo 10 mg e al 18% nel gruppo 1 mg.
Remissione (alla settimana 3): il 29% dei partecipanti nel gruppo 25 mg era in remissione, rispetto al 9% nel gruppo 10 mg e all'8% nel gruppo 1 mg.
Risposta Sostenuta (alla settimana 12): La risposta sostenuta è stata raggiunta dal 20% nel gruppo 25 mg, 5% nel gruppo 10 mg e 10% nel gruppo 1 mg.

Sicurezza: eventi avversi gravi sono stati riportati in tutti i gruppi di dosaggio.

Conclusioni: la psilocibina somministrata in dose singola da 25 mg con supporto psicologico ha ridotto i punteggi di depressione in modo significativamente maggiore rispetto alla dose di 1 mg in un periodo di 3 settimane in partecipanti con depressione resistente al trattamento.

COMP003 (Studio di fase 2)

Psilocybin for treatment resistant depression in patients taking a concomitant SSRI medication

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41386-023-01648-7

Partecipanti: 19 pazienti con depressione resistente a trattamento in terapia con con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) da almeno 6 settimane. Il punteggio medio MADRS al basale era di 31,7.

Protocollo: studio esplorativo open label e a dose fissa. Una singola dose di psilocibina COMP360 25mg con supporto psicologico. Follow up a 3 settimane.

Risultati principali:

Alla Settimana 3, il cambiamento medio dal basale nel punteggio totale MADRS è stato di −14,9. Questo miglioramento è stato evidente già dal giorno 2 e mantenuto per le tre settimane di follow-up.
Il punteggio medio MADRS totale alla settimana 3 era 16,8.
Risposta (alla settimana 3): in 8 partecipanti (42,1%).
Remissione (alla settimana 3): in 8 partecipanti (42,1%).
Cambiamento nel CGI-S (Clinical Global Impression–Severity): alla settimana 3 è stato di −1,3.
Miglioramenti significativi sono stati osservati in misure esplorative come la qualità della vita (EQ-5D-3L e EQ-VAS), l'ansia (GAD-7) e la depressione auto-riferita (QIDS-SR-16)

Sicurezza: non ci sono stati eventi avversi gravi. La maggior parte degli eventi avversi è stata di lieve entità e si sono risolti nel giorno stesso dell’insorgenza.

Conclusioni: una singola somministrazione di psilocibina 25 mg, in aggiunta a un SSRI in corso, ha mostrato un profilo di sicurezza generalmente favorevole e un'efficacia terapeutica in pazienti con TRD. Il trattamento concomitante con SSRI non compromette in modo significativo il potenziale terapeutico della psilocibina: il ritiro dal farmaco antidepressivo non è un prerequisito per ottenere una risposta terapeutica alla psilocibina in questo gruppo di pazienti.

COMP004 (Studio di fase 2)

Results From a Long-Term Observational Follow-Up Study of a Single Dose of Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depressive Disorder

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.4088/JCP.24m15449

Protocollo: follow-up osservazionale di 52 settimane che ha coinvolto pazienti provenienti da due studi precedenti (COMP001 e COMP003).

Partecipanti: 66 pazienti (58 da COMP001 e 8 da COMP003).

Risultati principali: nell'arco di 52 settimane, una singola somministrazione di 25 mg di psilocibina ha mantenuto un effetto antidepressivo più a lungo rispetto ai dosaggi di 1 mg e 10 mg.

Sicurezza: è stato segnalato 1 evento avverso di lieve ideazione suicida nel gruppo 1 mg, ritenuto possibile correlato al farmaco in studio.

COMP005 (Studio di fase 3)

Fonte bibliografica:

Partecipanti: 258 pazienti con TRD.

Protocollo: studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Una singola dose di 25 mg di COMP360 con supporto psicologico.
Parte A: follow up a 6 settimane (endpoint primario).
Parte B: follow up a 26 settimane.
Parte C: fase in aperto dalla settimana 26 alla 52.

Risultati principali — Parte A (settimana 6):

Riduzione media del MADRS di -3,6 punti rispetto al placebo.
L'effetto è stato statisticamente significativo già dal giorno successivo alla somministrazione e mantenuto a tutti i timepoint misurati fino alla settimana 6.
Il 25% dei partecipanti nel braccio 25 mg ha raggiunto una riduzione clinicamente significativa del MADRS (≥25%).

Risultati principali — Parte B (settimana 26):

I partecipanti che avevano raggiunto una riduzione clinicamente significativa alla settimana 6 hanno mantenuto la durabilità dell'effetto almeno fino alla settimana 26. Questo dato include sia pazienti che hanno ricevuto solo la dose iniziale sia pazienti che hanno ricevuto una seconda dose nella Parte B tra le settimane 10 e 14, rendendo difficile isolare il contributo della singola somministrazione nel lungo termine.
Tra chi ha ricevuto una seconda dose nella Parte B, il 40% è successivamente entrato in remissione.

Sicurezza: nessun evidenza di nuovi o inaspettati eventi avversi.

Conclusioni: primo trial di fase 3 di un farmaco psichedelico a raggiungere l'endpoint primario. L'effetto assoluto è modesto (-3,6 punti MADRS), ma statisticamente robusto e replicato a più timepoint. Il segnale di durabilità a 26 settimane è clinicamente rilevante, con la cautela che i dati a lungo termine mescolano pazienti con una e con due dosi.

COMP006 (Studio di fase 3)

Fonte bibliografica parte A: https://ir.compasspathways.com/News--Events-/news/news-details/2026/Compass-Pathways-Successfully-Achieves-Primary-Endpoint-in-Second-Phase-3-Trial-Evaluating-COMP360-Psilocybin-for-Treatment-Resistant-Depression/default.aspx

Fonte bibliografica parte B: https://ir.compasspathways.com/News--Events-/news/news-details/2026/Compass-Pathways-Announces-Six-Month-Data-from-Second-Phase-3-Trial-Confirming-Rapid-and-Durable-Profile/default.aspx

Partecipanti: 581 pazienti con TRD (braccio 25 mg: n=296; braccio 10 mg: n=142; braccio 1 mg: n=143).

Protocollo: studio randomizzato, in doppio cieco a tre bracci. Due dosi fisse di COMP360 (25 mg e 10 mg) confrontate con una dose di controllo da 1 mg, somministrate a distanza di 3 settimane.
Parte A: in cieco fino alla settimana 9, con endpoint primario alla settimana 6.
Parte B: in cieco fino alla settimana 26.
Parte C: fase in aperto dalla settimana 26 alla 52.

Risultati principali — Parte A (settimana 6):

Due dosi di COMP360 25 mg hanno prodotto una riduzione media di -3,8 punti MADRS rispetto al braccio 1 mg.
L'effetto è stato statisticamente significativo già dal giorno successivo alla prima somministrazione e mantenuto a tutti i timepoint fino alla settimana 6.
Il 39% dei partecipanti nel braccio 25 mg ha raggiunto una riduzione clinicamente significativa del MADRS (≥25%).

Risultati principali — Parte B (settimana 26):

Il 39% dei partecipanti nel braccio 25 mg che aveva raggiunto una riduzione ≥25% sul MADRS alla settimana 6 (dopo due dosi) ha mantenuto la risposta fino alla settimana 26.
Tra chi aveva risposto alla settimana 6 ed è stato ritrattato in Parte B, il 28% è andato in remissione (MADRS ≤12), circa 19 partecipanti in valore assoluto.
Non è specificato quale percentuale di partecipanti sia stata effettivamente ritrattata in Parte B, né quanti abbiano iniziato un antidepressivo orale nel frattempo.
Il 58% dei partecipanti nel braccio 25 mg ha ricevuto ritrattamento dopo la settimana 9.
I dati del braccio 10 mg a 26 settimane non sono stati inclusi nel comunicato principale. Dalle slide del webcast: il 10 mg mostra separazione visiva dal 25 mg a tutti i timepoint da settimana 6 in poi.
Confrontando i grafici resi noti dall'azienda, i bracci 25 mg di COMP005 (una dose) e COMP006 (due dosi) appaiono sovrapponibili dalla settimana 9 in poi.

Sicurezza: profilo coerente con COMP005 e con gli studi precedenti. Le allucinazioni visive sono state incluse tra gli eventi avversi.
Un sospetto suicidio nel braccio 25 mg, avvenuto oltre 80 giorni dopo la somministrazione. Il clinico coinvolto non lo ritiene correlato al trattamento; il caso è sotto revisione legale in Spagna.

Conclusioni: il programma di fase 3 di Compass comprende oltre 800 partecipanti complessivi tra COMP005 e COMP006. I dati a 26 settimane mostrano mantenimento della risposta antidepressiva rispetto a placebo/1 mg nel braccio 25 mg. Non sono ancora disponibili predittori di risposta identificati dall'azienda. La NDA è prevista in Q4 2026, con lancio ipotizzato per il primo semestre 2027.

Nota di Studio Aegle

Il confronto tra i bracci 25 mg di COMP005 e COMP006 è il punto più interessante: se una singola dose (COMP005) e due dosi (COMP006) convergono sullo stesso risultato dalla settimana 9 in poi, il dato non permette di sostenere che la seconda dose aggiunga un beneficio duraturo rispetto a una sola.

L'assenza dei dati del braccio 10 mg a 26 settimane lascia aperta la domanda se la vicinanza al 25 mg osservata a settimana 6 sia proseguita nel tempo. Senza questo dato non possiamo dire se il 10 mg sia una reale alternativa a dose più bassa o se la separazione emerga solo più avanti.

Il 28% di remissione tra i ritrattati corrisponde a circa 19 partecipanti: un numero troppo piccolo per generalizzare, e va letto come tale.

Infine, non sapere quale percentuale di partecipanti sia stata ritrattata in Parte B né quanti abbiano ripreso un antidepressivo orale limita la lettura del dato di durabilità: stiamo osservando l'effetto della psilocibina da sola, o un mix di ritrattamento e farmaci concomitanti?