DT-120 - GAD
Studio di fase 1
Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lysergic Acid Diethylamide in Healthy Subjects.
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1007/s40262-017-0513-9
Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico della molecola in volontari sani è stato caratterizzato in studi condotti dal Liechti Lab dell'University Hospital Basel, sui cui dati Definium detiene licenza esclusiva. Lo studio di riferimento ha valutato LSD orale a 100 e 200 µg in 40 soggetti sani con disegno crossover doppio cieco, dimostrando farmacocinetica dose-proporzionale, emivita plasmatica di 2,6 ore, concentrazione plasmatica massima di 1,3 ng/mL alla dose di 100 µg raggiunta a 1,4 ore, ed effetti soggettivi della durata di circa 8 ore. Il profilo di sicurezza era coerente con gli effetti attesi della molecola, senza segnali inattesi.
Studio di fase 2 - MMED008
Single Treatment With MM120 (Lysergide) in Generalized Anxiety Disorder
Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1001/jama.2025.13481
Partecipanti: 198 adulti con diagnosi primaria di Disturbo d'Ansia Generalizzato (GAD) da moderato a grave.
Protocollo: studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Somministrazione singola di 25, 50, 100 o 200 µg come monoterapia, senza psicoterapia.
Risultati principali:
- Il dosaggio da 100 µg ha mostrato una riduzione di 21,9 punti sulla scala HAM-A a 12 settimane.
- Tasso di risposta clinica del 65% e remissione del 48% a 12 settimane.
- MADRS (endpoint secondario pre-specificato): differenza vs placebo -5,7 punti a settimana 4; -6,4 punti a settimana 12.
- Onset rapido: attività clinica documentata già al giorno 2.
Sicurezza: effetti avversi transitori e limitati al giorno della dose. Nessun segnale di suicidalità.
Conclusioni: efficacia rapida e duratura, supportando il passaggio alla fase 3 con la dose di 100 µg.
Nota di Studio Aegle: L'assenza di psicoterapia è la scelta più distintiva del disegno: permette di isolare l'effetto farmacologico puro, ma lascia aperta la questione su cosa accada all'efficacia in un modello assistito.
Studi di fase 3 - in corso
Struttura comune ai due studi: Parte A (12 settimane, RCT doppio cieco, placebo-controlled) seguita da Parte B (40 settimane, open-label extension). Dose: DT120 ODT 100 µg. Singola somministrazione. Nessun supporto psicoterapeutico. Endpoint primario comune: variazione HAM-A da baseline a settimana 12.
Studio Voyage (MM120-300)
Partecipanti: 214 adulti con GAD. Popolazione cronica: in media 12 anni dalla diagnosi e quasi 24 anni dall'esordio dei sintomi. Il 75% (160 persone) presentava GAD severo al basale (HAM-A ≥24), con un HAM-A medio di 27,9 sull'intera popolazione. Un terzo dei partecipanti (71) non aveva mai provato un trattamento per il GAD, il 30% (65) ne aveva provato uno, il 36% (78) due o più — una distribuzione piuttosto equilibrata che lascia intuire l'ambizione di Definium di posizionare il farmaco anche come opzione di prima linea, non solo per i casi refrattari. Il 37% (80 persone) presentava comorbidità con MDD.
Protocollo: DT120 100 µg vs placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. I partecipanti della Parte B vengono qualificati per il trattamento open-label in base alla gravità dei sintomi residui.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. I partecipanti della Parte B vengono qualificati per il trattamento open-label in base alla gravità dei sintomi residui.
Risultati topline:
- Endpoint primario raggiunto: variazione HAM-A da baseline a settimana 12 di -11,6 punti nel braccio DT120 vs -6,2 nel braccio placebo (differenza di -5,4 punti).
- Effect size di 0,81 — Definium lo definisce identico a quello osservato in fase 2b, e lo confronta con quello dei benzodiazepinici (~0,38).
- Endpoint secondari chiave, tutti a favore del farmaco: CGI-S a settimana 12 (-0,6 vs placebo), CGI-S al giorno 2 (-0,8 vs placebo), HAM-A a settimana 1 (-4,2 vs placebo).
- Remissione (HAM-A ≤7) a settimana 12: 14% nel braccio DT120 vs 4% nel braccio placebo.
- Risposta clinica (miglioramento ≥50% su HAM-A) a settimana 12: 43% vs 16%.
- Soglia "mild or better" (HAM-A <16) a settimana 12: 51% vs 23%.
- Onset rapido: attività clinica già al giorno 2, mantenuta a tutti i time point successivi della Parte A.
- L'analisi per sottogruppi di Definium suggerisce una risposta leggermente migliore negli uomini e in chi aveva già provato due o più farmaci per il GAD rispetto a chi ne aveva provati meno di due.
Sicurezza: nessun nuovo segnale, nessun segnale di suicidalità. Un solo evento avverso serio, nel braccio placebo. Una sola interruzione per evento avverso nel braccio attivo (recidiva di depressione a circa 6 settimane dalla dose).
Nota di Studio Aegle: rispetto alla fase 2b, il dato grezzo si è quasi dimezzato (-7,7 punti di differenza vs placebo allora, -5,4 ora), ma l'effect size resta 0,81 in entrambi gli studi — un dettaglio che Definium sceglie come headline al posto del punteggio grezzo. Da tenere a mente anche il nodo del cieco: con oltre il 60% dei partecipanti che riporta "illusioni", è plausibile un certo grado di functional unblinding, che il braccio a 50 µg di Panorama proverà a mitigare.
Studio Panorama (MM120-301)
Partecipanti: circa 250 adulti con GAD.
Protocollo: DT120 100 µg, DT120 50 µg come controllo attivo, placebo.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. L'inclusione di un braccio a 50 µg come controllo attivo è una scelta metodologica rilevante: serve a raccogliere dati su una dose sub-ottimale che permette di mantenere il cieco in modo più robusto rispetto al solo placebo inerte, riducendo il rischio di functional unblinding tipico degli studi con psichedelici. Panorama è l'unico dei quattro studi di fase 3 di Definium condotto anche in Europa, il che ha implicazioni per una futura sottomissione regolatoria all'EMA.
Parte A di 12 settimane in doppio cieco seguita da Parte B di 40 settimane in aperto. L'inclusione di un braccio a 50 µg come controllo attivo è una scelta metodologica rilevante: serve a raccogliere dati su una dose sub-ottimale che permette di mantenere il cieco in modo più robusto rispetto al solo placebo inerte, riducendo il rischio di functional unblinding tipico degli studi con psichedelici. Panorama è l'unico dei quattro studi di fase 3 di Definium condotto anche in Europa, il che ha implicazioni per una futura sottomissione regolatoria all'EMA.
Note metodologiche comuni ai due studi GAD: l'endpoint primario a settimana 12 è più lungo rispetto alla settimana 4 usata come endpoint primario nella fase 2b MMED008. Questa scelta allunga il follow-up richiesto per la risposta ma è più conservativa e regolatoriamente più solida, poiché richiede che l'effetto si mantenga nel tempo e non solo nella fase acuta post-somministrazione. Il dato della fase 2b è incoraggiante a questo riguardo: la riduzione HAM-A a 12 settimane (-21,9 punti) era lievemente superiore a quella a 4 settimane (-21,3 punti), suggerendo un effetto che non si esaurisce ma si consolida — ipotesi confermata nella direzione (da -4,2 a settimana 1 a -5,4 a settimana 12) ma non nell'entità dai dati topline di Voyage.
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