Psicoplastogeni

Con il termine psicoplastogeni si indica una classe eterogenea di composti in grado di indurre cambiamenti rapidi e duraturi nella plasticità neuronale, senza necessariamente produrre un’esperienza psichedelica intensa o riconoscibile dal punto di vista soggettivo. Il concetto nasce dall’osservazione che alcune sostanze psichedeliche classiche sono associate a modificazioni persistenti delle reti neurali e dei pattern di funzionamento cerebrale, effetti che sembrano andare oltre la durata acuta dell’esperienza.

Nel contesto della ricerca clinica e dello sviluppo farmaceutico, gli psicoplastogeni rappresentano un tentativo esplicito di separare due dimensioni che negli psichedelici classici sono intrecciate: da un lato l’effetto neurobiologico sulla plasticità, dall’altro l’esperienza soggettiva profonda che richiede un contenitore psicologico e relazionale complesso. L’obiettivo è sviluppare molecole che mantengano un potenziale terapeutico misurabile, riducendo al minimo la necessità di una psicoterapia assistita strutturata e le difficoltà regolatorie associate agli stati di coscienza non ordinari.

Questa strategia risponde a tensioni ben note nel campo: la difficoltà di standardizzare la psicoterapia, i costi elevati dei modelli assistiti, i problemi metodologici legati al cieco e le preoccupazioni etiche e regolatorie. In questo senso, gli psicoplastogeni non rappresentano semplicemente una “nuova generazione” di psichedelici, ma un cambio di paradigma nello sviluppo dei trattamenti per la salute mentale.

Allo stesso tempo, questa evoluzione solleva interrogativi cruciali. Se una parte significativa dell’efficacia clinica degli psichedelici dipende dall’esperienza soggettiva, dal contesto e dalla rielaborazione psicologica, che cosa viene perso quando questi elementi vengono ridotti o eliminati? Gli psicoplastogeni stanno intervenendo sugli stessi meccanismi clinicamente rilevanti, o stanno aprendo a un modello terapeutico qualitativamente diverso?

In questa sezione, gli psicoplastogeni non vengono presentati come un’alternativa “migliore” o “più sicura” agli psichedelici classici, ma come un’area di ricerca in rapida espansione, che riflette le tensioni attuali tra clinica, neuroscienze e regolazione. Comprenderli significa comprendere in che direzione si sta muovendo il campo, e quali compromessi sta accettando.

Programmi di sviluppo clinico:

Metilone

MSD-001

Tabernanthalog

Zalsupindole

Articoli scientifici

The psychedelic phenethylamine 25C-NBF, a selective 5-HT2A agonist, shows psychoplastogenic properties and rapid antidepressant effects in male rodents

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1038/s41380-025-03341-1

Modello sperimentale:

Topi maschi Swiss CD-1 e ratti Sprague-Dawley.

I topi sono stati sottoposti a 5 ore di immobilizzazione fisica per valutare la risposta comportamentale allo stress acuto.

Per 21 giorni è stato somministrato corticosterone per indurre uno stato di "tipo depressivo" e anedonia.

Utilizzo di colture di neuroni corticali primari per analizzare la crescita dendritica (in vitro) e la colorazione di Golgi-Cox per contare le spine dendritiche nel cervello dei topi (in vivo).

Test di sospensione caudale (TST) per la disperazione, test di preferenza per il saccarosio (SPT) per l'anedonia, e test per valutare il potenziale di abuso (CPP e auto-somministrazione).

Risultati principali:

La 25C-NBF agisce come un potente agonista selettivo del recettore 5-HT2A e presenta un'elevata selettività rispetto al recettore 5-HT2B, riducendo il rischio di tossicità cardiaca.

Sia in vitro che in vivo, la 25C-NBF ha promosso la neuroplasticità strutturale, aumentando la complessità dei dendriti e la densità delle spine sinaptiche nella corteccia prefrontale e nell'ippocampo. Ha inoltre incrementato i livelli di mRNA del fattore neutrofico Bdnf.

Nei modelli animali, una singola dose ha ridotto i comportamenti legati alla disperazione e ha ripristinato la preferenza per il saccarosio (indicando la fine dell'anedonia) già dopo 24 ore.

I test hanno mostrato che la 25C-NBF non induce preferenza di luogo (CPP), non viene auto-somministrata e non aumenta i livelli di dopamina nel nucleo accumbens, suggerendo che non crea dipendenza.

Sebbene induca la risposta "head-twitch" (indicatore di effetti psichedelici), la risposta è stata moderata rispetto ad altri composti come la 5-MeO-DMT. Inoltre, non ha alterato la coordinazione motoria o l'integrazione sensomotoria.

Implicazioni: lo studio identifica nella 25C-NBF un potenziale antidepressivo a rapida azione che agisce riparando le connessioni cerebrali danneggiate, senza presentare i rischi di dipendenza tipici di altre sostanze psicoattive.

AI-derived therapeutic development of a serotonin receptor–targeting drug for the treatment of opioid use disorder

Fonte bibliografica: https://doi.org/10.1073/pnas.2516807123

Modello sperimentale: studio preclinico su modelli animali (ratti Wistar maschi e femmine) e in vitro. Finanziato da GATC Health; la maggioranza degli autori è dipendente, azionista o consulente della stessa azienda.

Protocollo:

La piattaforma AI GATC MAT (Multi-omics Advanced Technology) ha analizzato tessuto cerebrale post-mortem di pazienti dipendenti da oppioidi, identificando 20 biomarcatori e convergendo su tre target terapeutici: ZFP36/TTP, 5-HT2A e 5-HT6. Sono stati sintetizzati oltre 80 composti candidati; i due con maggiore affinità serotoninergica e profilo farmacologico favorevole sono stati selezionati per i test: GATC-021 e GATC-1021.

Nota: L’intero studio è stato finanziato da GATC Health; la maggioranza degli autori è dipendente, azionista o consulente della stessa azienda.

I ratti hanno ricevuto accesso endovenoso al fentanyl per 9 sessioni fino a raggiungimento di una risposta stabile, poi sono stati trattati con i composti GATC a dosi scalari (25, 40, 70 mg/kg) in dosaggio acuto (1 giorno) e ripetuto (5 giorni).
È stato misurato il numero di infusioni di fentanyl auto-somministrate.
In parallelo sono stati condotti: test della head twitch response (proxy comportamentale dell'effetto allucinogeno nei roditori), analisi farmacocinetiche plasmatiche e cerebrali, analisi delle spine dendritiche nell'ippocampo (colorazione di Golgi) e sequenziamento trascrittomico di PFC, NAc e VTA.

Risultati principali:

GATC-1021 si è dimostrato il composto più efficace. In vitro ha mostrato agonismo selettivo su 5-HT2A (55,7% di efficacia) e 5-HT6 (26,8%), con effetti trascurabili su 5-HT2B, 5-HT7D e TrkB.

In vivo, tutte le dosi testate (25-70 mg/kg) hanno ridotto significativamente la auto-somministrazione di fentanyl sia in dosaggio acuto sia ripetuto, con una riduzione media superiore al 60% rispetto al baseline. L'effetto si è mantenuto nel tempo senza segni di tolleranza, a differenza di GATC-021 che ha mostrato perdita di efficacia alla quinta giornata.

A livello neurobiologico, GATC-1021 ha aumentato la percentuale di thin spines nell'ippocampo e ha incrementato l'espressione di BDNF e CamK2a nella corteccia prefrontale, con modificazioni del profilo trascrizionale in NAc e VTA coerenti con un'azione modulatoria sui circuiti della dipendenza. Non sono state osservate differenze significative legate al sesso nella risposta al trattamento.

GATC-1021 non ha indotto head twitch response a nessuna dose, nemmeno con dosaggio ripetuto: il composto agisce sui recettori 5-HT2A senza produrre effetti allucinogeni misurabili nel modello animale.

Sicurezza: non sono state rilevate alterazioni istologiche significative a livello epatico o cerebrale, con eccezione di una riduzione dei vacuoli citoplasmatici epatici nel gruppo trattato senza sulbutiamina (40 mg/kg -sulb), che ha mostrato il profilo di sicurezza migliore. A dosi fino a 70 mg/kg non si sono osservati effetti sul comportamento locomotorio generale. Il profilo di sicurezza in dosi ripetute è considerato accettabile dagli autori, ma tutti i dati sono preclinici.

Conclusioni: GATC-1021 riduce efficacemente l'auto-somministrazione di fentanyl nei ratti, con un meccanismo che coinvolge neuroplasticità ippocampale e modificazioni trascrizionali nei circuiti della ricompensa, senza evidenza di effetti allucinogeni nel modello animale utilizzato. I risultati supportano lo sviluppo clinico del composto per il disturbo da uso di oppioidi.